交叉偶联反应是构建碳碳(C−C)和碳杂原子键的核心工具，其在药物合成、天然产物制备及材料科学中意义重大。然而，传统批处理的高能耗、长周期、催化剂不稳定等问题限制了其大规模工业化应用。
流动化学(Flow Chemistry)通过微反应器的精准控制及连续化生产模式，正为这些挑战提供颠覆性解决方案。
那不勒斯费德里科二世大学药学系的Margherita Brindisi教授团队深入解析了流动化学在交叉偶联反应中的突破性案例。
突破性案例
03 Heck偶联反应
Heck偶联反应(Heck Reaction)是一种钯催化的偶联反应，由美国化学家 Richard F. Heck于1968年首次报道，主要用于卤代烃(或拟卤代物)与烯烃的偶联，构建C(sp²)-C(sp²)或C(sp²)-C(sp³)键，生成取代烯烃类化合物。
该反应在药物合成、材料科学及天然产物全合成中应用广泛，无需有机金属试剂的特点使其更具实用性。其限制条件主要为难以控制手性、副反应较多。流动化学优化案例如下：
£ Ahmed-Omer
报道的均质连续流Heck交叉耦合
该方案将原位生成的重氮盐通过T型混合器与甲醇中的丙烯酸甲酯溶液汇流，随后混合液泵入填充Pd Encat催化剂的玻璃柱。
图 9 均质连续流Heck交叉耦合工艺流程
实验发现，当选用缺电子苯胺类底物制备相应重氮盐时，仅需225秒的极短停留时间即可合成6种目标化合物，收率达51%-80%。
该研究证实流动化学装置能够以更安全的操作条件、更快的反应速率和更高的合成效率实现Heck反应体系的工业化应用。
£ Kapdi团队
流动赫克交叉偶联应用于核苷合成
图 10 卡普迪及其合作者报道赫克交叉偶联应用于核苷合成
Kapdi及其同事在连续流动系统中进行了一种Heck反应，以便轻松获得在药物化学中备受关注的尿苷类似物。将含有1-碘尿苷的溶液通过T型混合器，与含苯乙烯（或4-甲基苯乙烯、4-溴苯乙烯）的水:乙醇（1:1）混合物一起泵入加压反应器，从而避免了对惰性氮气环境的需求。
这种方法能够在29分钟的停留时间内，不需要柱层析纯化就成功获得取代尿苷，且产率良好（苯乙烯为94%、4-甲基苯乙烯为96%、4-溴苯乙烯为86%），验证了流动Heck反应的多功能性。
04 Buchwald-Hartwig偶联反应
Buchwald-Hartwig偶联反应是一种钯催化的交叉偶联反应，由美国化学家 Stephen L. Buchwald 和 John F. Hartwig 于1994年独立开发，主要用于构建C-N键，将芳基卤化物(或拟卤代物)与胺类化合物偶联生成芳胺及其衍生物。
该反应替代传统Ullmann反应，条件温和、产率高，适用于多种药物中间体的大规模生产。
流动化学能够将该反应实际投入大规模医药工业化生产之中，案例如下：
£ Egle团队的NHC-Pd工业应用
Egle团队在流动化学体系中成功实现了(R)-8-溴-5-甲基-N-((S)-1-苯乙基)-1,2,3,4-四氢萘-2-胺与N-甲基哌嗪的Buchwald偶联反应，获得一种重要药物中间体。
图 11 Pd催化的Buchwald偶联反应工艺流程
实验采用高活性氮杂环卡宾配体钯催化剂体系，以Pd(IPr*)(cinnamyl)Cl为核心催化剂，并选用叔戊醇盐作为碱。在24分钟停留时间内即获得93%的偶联产物收率，同时通过在线酸性水溶液洗涤后处理流程，催化剂回收率也高达97%。
05 Negishi偶联反应
Negishi偶联反应是一种钯或镍催化的交叉偶联反应，由日本化学家 Ei-ichi Negishi 于1977年首次报道，主要用于有机锌试剂与卤代烃或拟卤代物的偶联，构建C-C键。
该反应以高活性、良好的官能团耐受性和广泛的底物适应性著称，尤其适用于合成复杂分子中的烷基-芳基或芳基-芳基结构。
然而该反应也存在有机锌试剂需无水无氧操作，储存和使用条件苛刻，以及钯催化剂的用量与活性制约大规模工业化应用等缺点。这两点同样也可以通过流动化学优化解决，案例如下：
£ Roesener与Buchwald团队
首次实现流动化学连续制备有机锌试剂并集成Negishi偶联反应
图 12 流动化学连续Negishi偶联反应工艺流程
该工艺采用级联式闪速化学策略：在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)溶剂中，以正丁基锂(nBuLi)/叔丁醇钾(KOtBu)双碱体系于-40°C对芳基氟化物进行锂化，随后与氯化锌(ZnCl₂)原位锌化形成锌酸盐。
所得中间体与溴苯(或卤代芳烃)在60°C、含1.0-5.0 mol% Pd XPhos G3预催化剂的体系中经超声辅助反应器(配备5 psi背压反应器抑制气体生成引发的压力波动)完成Negishi偶联。经后处理及色谱纯化，15分钟内即合成30种目标化合物(收率40%-82%)。
£ Lin团队
流动化学体系下温和高效的內炔烃及1,3-烯炔合成新方法
该方案首先将苯乙炔与正丁基锂(n-BuLi)在四氢呋喃(THF)中进行闪速锂化(20°C下停留时间11秒)，随后与溴化锌(ZnBr₂)原位锌化制得炔基锌试剂；该中间体与碘苯在Pd(OAc)₂(5 mol%)/PPh₃(10 mol%)催化体系下于80°C反应50秒，即获得92%分离产率的偶联产物。
图 13 流动化学温和高效的內炔烃及1,3-烯炔合成工艺流程
该方法共合成15种化合物，涵盖富电子/缺电子取代碘苯与不同端炔的交叉偶联，收率49%-99%，总停留时间72秒。
研究结论
从Suzuki偶联的秒级串联(143秒产率99%)，Sonogashira的气体安全驯服(160℃单程85%)，到Heck反应的手性突围(225秒合成6类分子)，Buchwald-Hartwig的催化再生循环(97%回收率)，以及Negishi试剂的高效合成(15分钟级联30种产物)， “连续流”让偶联反应跨越实验室与工业化的鸿沟。
在未来，有机合成工业化的壁垒极有可能在“流动”中被慢慢侵蚀殆尽，新医药、新材料创新的涓滴之水也能够“流动”汇聚成更浩瀚的海洋。
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