交叉偶联反应是构建碳碳(C−C)和碳杂原子键的核心工具，其在药物合成、天然产物制备及材料科学中意义重大。然而，传统批处理的高能耗、长周期、催化剂不稳定等问题限制了其大规模工业化应用。
流动化学(FlowChemistry)通过微反应器的精准控制及连续化生产模式，正为这些挑战提供颠覆性解决方案。
下面一同了解那不勒斯费德里科二世大学药学MargheritaBrindisi教授团队对流动化学在交叉偶联反应中突破性案例的深度解析。
一、突破性案例
Suzuki偶联：
均相与非均相体系的完美碰撞
Suzuki偶联反应是一种钯催化的偶联反应，由日本化学家AkiraSuzuki于1979年首次报道，广泛应用于构建碳-碳键，尤其在芳基-芳基或芳基-烯基连接中表现突出。
Suzuki偶联反应具有高官能团耐受性、广泛底物范围等优势，而同时也存在催化剂、硼酸工业化成本较高、反应效率低等缺陷。
在流动化学中实施Suzuki偶联可以有效解决上述问题，提高反应的效率、安全性和经济性。
案例将分别展示均相和非均相的铃木交叉偶联反应在流动化学中的应用。
1.连续流铃木交叉偶联反应均相案例
①Nagaki团队的药物前体单程合成
2024年，Nagaki团队发表了一篇关于使用微反应器进行锂化、硼化和铃木偶联通过闪速化学生产缬沙坦前体的论文，在单一流动过程中显著提高了反应效率。
图 1 缬沙坦前体偶联工艺流程
该方案首先将芳基卤化物(2-溴苯甲腈)低温下锂化。再将混合溶液(硼酸、碱、催化剂)以超快流速通过微型反应管，仅用时143秒完成锂化、硼化、偶联三步串联反应，产物纯度达99%。同样的方法也应用于二氟尼柳前体，用时97秒，产率91%。
②高桥团队连续流铃木交叉偶联研究
图 2 高桥团对报道的连续流铃木交叉偶联
高桥及其同事提出了一种新合成方法，用于合成含哌啶基甲基的二芳基衍生物。他们利用流动微反应器，从对哌啶基甲基的锂化开始，然后进行硼化。得到的芳基硼酸三甲酯在水解后与芳基碘化物和醋酸钯进行交叉偶联，最终在一分钟内定量获得含哌啶基甲基的双芳烃化合物。这一过程成功整合了铃木−宫浦交叉偶联反应，避免了有毒试剂的使用。
③卡普迪团队报道用于核苷酸合成的铃木交叉偶联
图 3 卡普迪团队报道用于核苷酸合成的铃木交叉偶联
2023年，卡普迪及其合作者讨论了一种在流动中快速合成核苷类似物的新方法，应用了铃木交叉偶联和赫克烯基化。该方法解决了大多数催化过程中的问题，包括反应时间长、产生副产物以及使用大量溶剂和硅胶。通过对模版化合物I-dU和3-甲氧基苯基硼酸的反应优化，确定了在不到9分钟内以95%产率获得目标产物的条件，而在烧瓶中则需要3小时。
2.连续流铃木交叉偶联反应非均相案例
①Kawasaki团队的超临界CO₂连续萃取联用技术
2021年，Kawasaki和他的同事首次报道了非均相连续Suzuki交叉耦合和快速提取的方案。
在大多数情况下，反应混合物中不仅含有目标联芳基产物，还包含大量副产物。此外，由于使用了以四氢呋喃(THF)和水为主的亲水性溶剂体系，使得连续萃取操作面临困难。
为解决这些问题，研究人员选择了环保的超临界二氧化碳(scCO₂)作为萃取溶剂——这种溶剂可通过系统减压操作轻松去除。
图 4 超临界二氧化碳萃取连续合成工艺流程
该方案将乙醇配制的4-溴苯甲腈与苯硼酸溶液，与三磷酸钾水溶液混合后，于80°C条件下通过填充钯催化剂和硅藻土的反应柱。当系统达到稳态(60分钟后)，配合背压阀(BPR)调控，引入超临界二氧化碳(scCO₂)与2-甲氧基乙醇形成液-二氧化碳乳浊体系以溶解产物。
经连续流动工艺运行24小时稳定产出，目标产物收率达83%，且未检测到盐分残留，分离效率达到最优化。
②Kobayashi团队采用连续流动系统评估钯催化剂性能
图 5 Kobayashi团队报道的非均相连续流铃木交叉偶联
Kobayashi团队开发了一种评估商用钯催化剂在连续流动系统中性能的方法，并验证了其在Merrifield聚苯乙烯基催化剂上的应用。在反应过程中，含芳基溴化物和硼酸的溶液与含磷酸钾的水溶液混合后，经过预热的反应器线圈和钯催化剂柱，在80°C下进行处理。该系统连续运行至少3小时，成功处理了超过10.8mmol的芳基溴化物，产率达58%至99%。此外，他们将反应规模扩大，48小时内获得了29.2克的分离产物。
Sonogashira偶联反应
Sonogashira偶联反应是一种钯催化的交叉偶联反应，由日本化学家KenkichiSonogashira及其同事于1975年首次报道，主要用于末端炔烃与芳基或烯基卤化物的高效偶联，构建C(sp²)-C(sp)或C(sp³)-C(sp)键，生成取代炔烃类化合物。
Sonogashira偶联反应能够快速合成多功能取代炔烃，产率较高。同时也存在铜盐易被氧化等问题，影响反应产率甚至可行性，而流动化学能够很好地解决这个问题。
1.Kappe团队的丙烯气体流动偶联策略
该方案以丙炔气体为原料合成BACE1抑制剂的关键中间体——该抑制剂目前正处于阿尔茨海默病疾病修正疗法的后期临床试验阶段。该方案通过流动化学工艺完美解决了丙炔气体安全性与传统反应效率低下两个问题。
图 6 丙烯气体流动偶联工艺流程
工艺详情：单程实验的最佳条件是在160°C下1.6当量丙炔和10min停留时间，以得到85%单产物。
图 7 【新案例】多步连续合成阿尔兹海默症治疗药物关键中间体氨基咪唑
2.Lee团队：Pd-Cu管式反应器实现高效反应
图 8 由KenLee及其同事报道的非均相连续流Sonogashira交叉偶联
Lee及其同事通过将Cu反应器与Pd管式反应器串联，实现了高效的整体反应。Pd管式反应器是一种化学反应器，钯（Pd）位于内表面并起催化作用。将2-乙炔基-1,4-二甲基苯、DIPEA和各种芳基碘化物的二甲基甲酰胺（DMF）溶液首先在Pd反应器中停留2.8分钟，随后在Cu反应器中停留2分钟，总反应时间为4.8分钟。在优化条件下，他们成功合成了一系列含有电子吸引和供电子取代基的8种化合物，转化率和产率高达41%至99%。此外，经过多次催化循环后，该催化性能依然能够保持。
二、研究结论
交叉偶联反应是生成全新碳−碳和碳−杂原子键的强大工具。2010年，诺贝尔化学奖授予了赫克、根岸和铃木，以表彰他们在钯催化交叉偶联反应发展中的重要贡献，强调了这些反应在有机化学领域的革命性影响；
本综述旨在通过突出连续流动化学关键优势，展示最近在铃木、赫克、布赫瓦尔德−哈特维格、园田、根岸和斯蒂尔交叉偶联反应的流动化学中的创新；
文中显示了对更高效、更安全和可持续过程的需求，连续流动化学作为一种创新工具显著影响了有机化学领域以及药物发现和开发的轨迹。
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